皇帝荒淫，贪官污吏横行，就导致百姓生活困苦，社会矛盾极端尖锐，明王朝的统治也出现了危机。正德五年（1510年）四月，宁夏安化王以诛刘瑾为名，发动叛乱。十月，河北农民刘六、刘七等人也揭竿而起。同时，从正德三年（1508年）就起义的四川农民继续转战四川、陕西和贵州三省，实力不断壮大。武宗在严峻的形势下，不得不回到朝廷，派大军前去镇压各地叛乱。直到正德六年（1511年），他才镇压了四川农民军；正德七年（1512年），又镇压了河北农民军。
不过在正德五年（1510年），宫中也不太平。宦官刘瑾已经权势滔天，却仍然不满足，打算发动政变，自己做皇帝。而“八虎”中的张永等“七虎”，则不甘心受刘瑾的压制，想要自己上位，于是张永就向武宗告发了刘瑾。武宗刚开始不信，后来“七虎”都说确有此事，还怂恿武宗抄刘瑾的私宅。半信半疑的武宗就亲自带着锦衣卫去抄刘瑾的家，不仅搜出巨额的黄金珠玉，还搜出了伪玺、玉带等违禁品，甚至刘瑾常用的扇子中还藏有锋利的匕首。武宗看了都后怕，对刘瑾恨得咬牙切齿，就下令将刘瑾及其党徒焦芳等60多人全部处死。朝臣们以为武宗改过自新了，可惜武宗继续宠信其他宦官奸臣，根本没有吸取教训。