总的来说，查理联合亨利八世成功地对抗了弗朗西斯一世和土耳其人。他们交战的主战场在意大利北部，双方的将帅都很平庸；他们的进退，主要看是否有援军到来。日耳曼人侵入法国，进攻马赛没有成功，只好退回意大利，却失去米兰，并被围困在帕维亚。弗朗西斯一世对帕维亚进行了长时间的围攻，被德国新到的援军击败，受伤被俘。但这也促成了害怕查理势力过大的教皇和亨利八世联合起来反对查理。波旁将军率领的德国军队在米兰因为领不到军饷，强迫而不是跟随其统帅进攻罗马。他们攻下这个城池并大肆劫掠（1527年）。在掠夺和屠杀进行的时候，教皇躲在圣安极乐城堡避难。最终他花了40万金币才遣走德军。这场长达10年的混战拖穷了整个欧洲。最后，查理皇帝在意大利取得了胜利。1530年，他在波伦亚接受了教皇加冕，他是最后一个由教皇加冕的德国皇帝。